治疗路径
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，2型糖尿病的一线治疗为生活方式干预和口服二甲双胍；如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标，则应进行二联治疗；二联治疗３个月不达标的患者应启动三联治疗，即在二联治疗的基础上加用一种不同机制的降糖药物；如三联治疗血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素）[1]。
但美国糖尿病协会糖尿病诊疗标准强调，2型糖尿病应根据患者情况联合治疗而不是逐步升级治疗（见图1）；关于2型糖尿病的胰岛素治疗见图2。另外，建议2型糖尿病高风险超重/肥胖的成年人应减掉初始体重的7% 并维持，推荐减肥速度为每周1-2磅；每周要进行至少150分钟的中等强度的体力活动（如快走）[2]。
图1 2型糖尿病的药物治疗
图2 2型糖尿病的胰岛素治疗
建议成人糖尿病前期以及有妊娠糖尿病史的女性应考虑使用二甲双胍预防2型糖尿病，尤其是25-59岁BMI ≥ 35 kg/m2、空腹血糖较高（例如，≥110 mg/ dL）和较高的Hb A1C（例如，>6.0%）。长期服用二甲双胍可能导致维生素 B12 缺乏；考虑定期检测维生素 B12水平，尤其是贫血或周围神经病变患者。糖尿病前期与心血管风险升高有关；因此，建议筛查和治疗心血管疾病的可改变危险因素[2]。
1型糖尿病的胰岛素治疗见图3[2]。
MDI：每日多次胰岛素注射；NPH：重组人胰岛素；LAA：长效胰岛素类似物；RAA：速效胰岛素类似物；URAA：超速效胰岛素类似物
图3 1型糖尿病的胰岛素治疗
胰岛素替代的理想方案是尽可能将血糖维持在正常的生理范围内，同时让进餐时间和活动水平更灵活[3]。典型的胰岛素替代方案包括几种成分：
● 基础胰岛素抑制糖异生和餐前状态下的生酮作用；
● 餐时胰岛素覆盖碳水化合物和其他常量营养素的摄入；
● 校正胰岛素治疗突发高血糖。
大多数1型糖尿病患者无论症状表现如何，应使用最能模拟生理学的治疗方案。最好使用皮下基础胰岛素类似物和餐时速效或超速效胰岛素类似物的MDI，或通过胰岛素泵持续皮下输注速效胰岛素类似物，来模拟持续注射基础胰岛素结合手动注射餐食胰岛素的模式。在美国，吸入人胰岛素是皮下速效类似物的替代品[2]。尽管第一代基础胰岛素类似物和NPH胰岛素是每天给药一次，但如果每天给药两次，则时间上更灵活，对基础胰岛素的需求也会更多。试验表明，与第一代基础胰岛素类似物和NPH胰岛素相比，最新的基础胰岛素类似物可能较少导致低血糖，而与短效（常规）人胰岛素相比，速效胰岛素类似物在进餐时间上范围更广，也较少导致餐后低血糖。因此，胰岛素类似物被认为是首选的胰岛素。
参考资料：
[3] Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2021; 44: 2589–2625
药物选择
目前治疗2型糖尿病的口服降糖药物可分为以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4），以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），通过其他机制降低血糖的药物主要包括双胍类、噻唑烷二酮类（TZDs）、α-糖苷酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）。
促进胰岛素分泌类降糖药
磺脲类
属于胰岛素促泌剂，作用机制主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖。目前，很多国家和地区仍将磺脲类药物列为口服降糖一线用药。第三代产品格列美脲不仅能促进胰岛素分泌，还能增加胰岛素敏感性，长效且较少引起低血糖，因此已逐步替代第二代产品格列吡嗪和格列喹酮。
格列奈类
属于新型短效的非磺脲类促胰岛素分泌剂， 可刺激胰岛β细胞在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效的控制餐后血糖。主要品种包括瑞格列奈、米格列奈和那格列奈。相较于磺脲类药物，具有起效快、作用时间短等特点，且更少发生低血糖。同时，格列奈类药物在体内主要经肝胆代谢，可用于老年糖尿病和轻中度肝肾功能不全患者。
DPP-4抑制剂
通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，减少肠促胰素 GLP-1的降解失活，提高内源性GLP-1的水平，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。主要品种包括西格列汀、沙格列汀、利格列汀等。
GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂是一类可用于治疗2型糖尿病的药物。GLP-1是一种在肠道L细胞分泌的肠促胰素，可在口服葡萄糖后或进餐后刺激胰岛素分泌。此外，如果血糖水平高，这种激素还可以抑制胰腺α细胞产生胰高血糖素。GLP-1受体激动剂模拟GLP-1并试图恢复胰岛素分泌。通过作用于GLP-1受体，2型糖尿病患者可能会在血糖升高时出现胃排空延迟和胰腺α细胞中胰高血糖素生成受抑制的现象，从而降低葡萄糖向血液中的释放。此外，GLP -1受体激动剂可以帮助减少胰腺β细胞的死亡率，同时促进其增殖。目前，市场上主流的GLP-1受体激动剂有司美格鲁肽、利拉鲁肽、和度拉糖肽等。
其他机制类降糖药
双胍类
在2型糖尿病患者中应用最为广泛，代表药物为二甲双胍。二甲双胍降糖机制为抑制糖异生，减少肝脏葡萄糖的输出，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性，从而达到降低血糖的作用。除了降低血糖作用之外，二甲双胍还能降低体重以及降低心血管事件风险。由于二甲双胍疗效确切且能与大多数其他口服降糖药联用，目前国内外的糖尿病指南均把其作为治疗糖尿病的一线用药和联合用药中的基础用药。
α-葡萄糖苷酶抑制剂
主要品种为阿卡波糖和伏格列波糖。阿卡波糖和伏格列波糖的作用部位均为肠道，但作用机制略有不同：阿卡波糖能竞争性抑制小肠壁细胞的α-糖苷酶，从而抑制淀粉分解为双糖及双糖分解为单糖；而伏格列波糖抑制肠道α-葡萄糖苷酶，从而抑制了双糖分解单糖的过程，两者在控制餐后血糖的控制效果上无明显差异，但伏格列波糖引起的腹胀等消化道不良反应更少。
噻唑烷二酮类（TZDs）
属于胰岛素增敏剂，通过高选择性激活过氧化物酶体-增殖体活化受体(PPARγ)，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素作用，从而达到降低血糖效果，主要品种为罗格列酮和吡格列酮。TZDs单独使用不会导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用则会增加低血糖发生的风险，出现体重增加和水肿等副作用。
SGLT-2抑制剂
不依赖于胰岛素分泌，主要作用于肾脏，通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平，常见药物品种有达格列净、恩格列净、卡格列净等。SGLT-2 抑制剂不仅能改善糖化血红蛋白，同时具有减肥、降血压及保护肾脏的作用。
胰岛素治疗
胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，同时也需要使用胰岛素控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险。2型糖尿病患者可能不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素来控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是患者最主要甚至是必须的控制血糖的措施。
根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素、预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似物。
起始胰岛素治疗的时机
（1）1型糖尿病患者在起病时就需要胰岛素治疗，且需终身胰岛素替代治疗。
（2）新诊断2型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、酮症或DKA，首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著改善后，再根据病情确定后续的治疗方案。
（3）新诊断糖尿病患者分型困难，与1型糖尿病难以鉴别时，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著改善、确定分型后再根据分型和具体病情制定后续的治疗方案。
（4）2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。通常经足量口服降糖药物治疗3个月后HbA1c仍≥7.0%时，可考虑启动胰岛素治疗。
（5）在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病），出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗[1]。
起始胰岛素治疗的选择
根据患者具体情况，可选用基础胰岛素、预混胰岛素作为起始胰岛素进行治疗。
（1）基础胰岛素：基础胰岛素包括中效胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有各种口服降糖药物，不必停用胰岛素促泌剂。
（2）预混胰岛素：预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日1-2次的注射方案。当HbA1c比较高时，使用每日2次的注射方案[1]。
在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素（2-4次/天）或每日2-3次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗[1]。
图片来源：中国2型糖尿病防治指南（2020版）
（1）餐时+基础胰岛素：根据中餐前、晚餐前和睡前血糖水平分别调整三餐前的胰岛素用量，根据空腹血糖水平调整睡前基础胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4U，直至血糖达标。
（2）每日2-3次预混胰岛素（预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日2-3次）：根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3-5天调整1次，直到血糖达标[1]。
参考资料：
