糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,长期存在的高血糖会导致身体各组织,特别是眼、肾、心脏、血管及神经的慢性损害和功能障碍。作为最常见的慢性疾病之一,糖尿病的治疗费用在医疗支出中占据很大比重。此外,由于口服降糖药后期疗效欠佳以及注射给药治疗患者依从性不足,临床上对于新的治疗药物和手段存在巨大的需求。
甘李药业深耕糖尿病领域二十余载,目前已拥有速效胰岛素、长效胰岛素和预混胰岛素等多种降糖产品。除此之外,甘李药业还不断推陈出新,积极研发胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、第四代超长效胰岛素周制剂和双胰岛素类似物,力争打造胰岛素全产品线的同时,也兼顾其他创新型降糖类药物的研发。
甘李药业在深度布局糖尿病治疗领域的同时,也在向癌症、自身免疫疾病、血液病、皮肤病等疾病领域迈进。如您想进一步了解公司其他疾病领域的研发布局和进展,请访问甘李药业官网:www.ganlee.com
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Q & A
GZR18
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什么是GZR18?
GZR18是甘李药业在研的一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂,以用于治疗成年患者的 2型糖尿病 (T2DM) 。研究表明,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可调节多种血糖调控激素的分泌。其通过激活GLP-1受体,可以调控下游信号通路来提高胰岛β细胞的胰岛素分泌水平,从而以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放,实现降低血糖的效果;同时,GLP-1可作用于神经系统,抑制食欲,延缓胃排空和诱发饱腹感,达到减重效果[1]。
然而,天然GLP-1的半衰期很短,大约为1-2分钟[1]。这是因为它能被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解,因此限制了其临床应用。GZR18旨在通过对侧链位置的较长的脂肪酸链进行结构修饰来实现对人血清白蛋白 (HAS) 的更高结合亲和力,从而延长吸收和延迟消除速率,以达到延长药效持续时间的效果。同时,这一结构修饰也可能通过降低该药物被DPP-4降解的能力来提高药物的稳定性。
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胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 有什么区别?
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GLP-1受体激动剂如何应用于2型糖尿病治疗?
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GLP-1受体激动剂和胰岛素有什么区别?
GLP-1受体激动剂用于帮助促进2型糖尿病患者的胰岛素分泌。此外,GLP-1 受体激动剂是以血糖依赖性方式促进胰岛素的合成和分泌,即只在高血糖时促进胰岛素分泌。 因此,GLP-1受体激动剂的低血糖风险低于胰岛素,其安全性更高[4]。同时,GLP-1受体激动剂的给药频率也可能低于胰岛素,从而能够提高患者的依从性。
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GZR18 作为潜在的糖尿病治疗方法的基本原理是什么?
GLP-1是一种肠促胰素,其能够促进胰岛素分泌并同时抑制胰高血糖素的分泌,从而降低葡萄糖水平。T2DM患者通常会产生较低水平的GLP-1,这可能导致胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗增加,并最终导致高血糖。在临床前研究中,GZR18在2型糖尿病动物模型中显示出体外 GLP-1受体刺激活性和降糖作用。
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国内外是否有批准用于糖尿病治疗的 GLP-1 受体激动剂?
目前,全球已批准多种用于治疗2型糖尿病患者的GLP-1受体激动剂,例如在中国也批准上市的司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、艾塞那肽和利司那肽等。
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GZR18与其他GLP-1受体激动剂有什么区别?
GZR18采用长效制剂配方开发,可以减少皮下注射的频率,临床前和早期临床试验结果验证了其每周一次皮下注射的可行性。相比 GLP-1类似物日制剂,GZR18注射频率低,可以减轻患者痛苦,提高患者用药依从性。同时,早期临床数据显示出 GZR18具有两周给药一次的可行性,这种猜想将在后续开展的探索性临床试验中进行验证。截至目前,尚未有两周给药一次的 GLP-1受体激动剂产品上市。
此外,临床前和早期临床数据显示,GZR18的药效作用更加平缓,且长期给药后将达到较为良好的降糖和减重效果。首次人体试验的研究结果提示:与目前已上市同类最佳药物司美格鲁肽相比,GZR18的安全性和耐受性均较好,预计其不良反应发生程度和发生率将更低。
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GZR18可以用于糖尿病以外的其他治疗领域吗?
临床前数据表明GZR18具有减轻体重的潜力。已完成的部分临床研究,提示GZR18在人体内具有减重的效果。后续的临床研究将继续验证GZR18在超重/肥胖管理适应症上的应用。
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GZR18是否进行过任何人体研究?
GZR18已经完成一项在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的首次人体 (FIH) Ia 期临床试验(GL-GLP-CH1002),和两项独立的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床研究,以评估GZR18在中国成年2型糖尿病(T2DM)和超重/肥胖患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性(GL-GLP-CH2001和GL-GLP-CH2002)。此外,一项在超重/肥胖受试者中单次给药,评价GZR18注射液的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的Ic期临床研究也已完成(GL-GLP-CH1017)。
GZR101
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什么是 GZR101?
GZR101是在研长效基础胰岛素GZR33与速效门冬胰岛素混合制成的双胰岛素类似物。 GZR101预期每日给药一次,模拟生理性胰岛素分泌的双相模式,兼顾空腹和餐后血糖控制,平稳降糖,提高血糖控制达标率。同时,GZR101有望简化治疗,提高患者依从性和降低治疗负担,优化糖尿病长期管理,并有利于降低或延缓并发症的发生。
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GZR101 作为潜在的糖尿病治疗方法的基本原理是什么?
GZR101作为一种由超长效基础胰岛素GZR33与速效门冬胰岛素混合制成的双胰岛素类似物,其能够模拟生理性胰岛素分泌的双相模式,在空腹和餐后保持机体对葡萄糖的吸收和利用的刺激状态,从而降低血液中葡萄糖水平。在临床前研究中,GZR101在2型糖尿病动物模型中显示出剂量依赖性的降糖作用。
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GZR101 有哪些潜在治疗优势?
GZR101作为由一个新结构分子和一个已上市药物组成的双胰岛素类似物,作用机制清楚,两种胰岛素的预混合单次给药有望能更好地模拟生理性胰岛素的双相分泌模式,兼顾空腹和餐后血糖控制。GZR101中基础胰岛素成分GZR33的基础相效应持久,与同类药德谷胰岛素相比药效更强,血糖控制更为平稳 。此外, GZR33的分子改造策略采用了更长的脂肪酸侧链,使其与人血清白蛋白(HSA)结合的活性更强,从而进一步延长体内半衰期,降糖药效更为持久,预期每日1针注射即可满足一天基础胰岛素需求。
与“每日注射1针长效基础胰岛素+3针速效餐时胰岛素”的传统治疗方法相比,GZR101注射液预期可每日一次皮下注射,减少注射痛苦,提高患者依从性。而与传统的预混人胰岛素或预混胰岛素类似物相比 GZR101注射液所引起的血糖波动更小、血糖控制达标率更高(临床前数据显示 GZR101注射液的血糖控制达标率约为85%,而传统预混胰岛素的血糖控制达标率仅为50%)。
临床前数据提示,与已上市的类似产品相比,GZR101预期给药剂量更低,给药体积更小,刺激性更小,将具有较好的临床开发前景。
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GZR101 进行了哪些非临床研究?
GZR101的组分GZR33已在体外试验中评估了与人血清白蛋白的亲和力,且在1型和2型糖尿病动物模型中评估了药效,同时已经在大鼠和比格犬中评估了药代动力学特征和安全性特征。
GZR101的组分门冬胰岛素为已上市药品,其在申报临床研究时提供了药效学,药代动力学、一般药理学、免疫原性和免疫毒性、过敏性试验、局部刺激性试验和长期毒性试验的试验资料。
GZR101注射液在1型和2型糖尿病动物模型评估了药效,同时在大鼠体内评估了单次给药的绝对生物利用度和药代动力学特征研究,以及重复给药的毒代动力学研究。
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GZR101 是否进行过人体研究?
GZR33/GZR101已经完成一项单次给药、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的首次人体 (FIH) Ia 期临床试验(CTR20221584)和一项在健康男性受试者中评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的Ib期临床试验(CTR20223343)。
目前, GZR101正在进行一项旨在评估 GZR101对比德谷门冬胰岛素(诺和佳®)在口服降糖药或基础/预混胰岛素控制不佳的2型糖尿病( T2DM)患者中的有效性和安全性的II期临床试验( CTR20232521) 。
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GZR101 在中国完成的首次人体试验的目的是什么?
在中国完成 的 GZR101 FIH 试验分为两部分:第一部分为 GZR33的单剂量递增爬坡试验,第二部分为GZR101的单剂量给药试验。
该试验的主要目的是研究 GZR33和 GZR101在健康男性成年受试者中的安全性和耐受性(包含局部耐受性) 。次要目的是研究GZR33和GZR101在健康男性成年受试者中的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 参数,以及对比评估 GZR101与单独注射GZR33的PK/PD参数 。
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GZR101 在中国的首次人体试验是在哪里完成的?
GZR101的首次人体试验由天津医科大学总医院和邢台医学高等专科学校第二附属医院完成。
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GZR101 在中国完成的首次人体试验中是如何给药的?
GZR101在国内的首次人体I期临床试验中将通过皮下注射单次给药。
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GZR101 在中国完成的Ib期临床试验的目的是什么?
在中国完成的GZR101 Ib期临床试验分为两部分:
A部分的主要目的是评估GZR33与德谷胰岛素(诺和达®)单次皮下注射的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)特征;次要目的是评估 GZR33 与德谷胰岛素(诺和达®)交替皮下注射的安全性和耐受性(包含局部耐受性)。
B部分的主要目的是评估GZR33与GZR101多次皮下注射的安全性、耐受性(包含局部耐受性)、免疫原性;次要目的是评估GZR33与 GZR101多次皮下注射的PK特征。
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GZR101 在中国的Ib期临床试验是在哪里完成的?
GZR101的Ib期临床试验由邢台医学高等专科学校第二附属医院完成。
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GZR101 的临床开发目前在什么阶段?
GZR101的全球临床开发最高进展到II期临床试验( CTR20232521)阶段,该试验为在中国开展的在口服降糖药控制不佳(A部分)或既往使用基础/预混胰岛素控制不佳(B部分)的2型糖尿病患者中比较 GZR101注射液与德谷门冬双胰岛素注射液(诺和佳®)的疗效、耐受性和安全性的多中心II期临床研究。
试验A部分的主要目的为对比 GZR101注射液和德谷门冬双胰岛素注射液(诺和佳®)每日注射给药一次治疗16周后的疗效。B部分主要目的为对比每日一次 GZR101注射液联合每日一次门冬胰岛素和每日两次德谷门冬双胰岛素注射液(诺和佳®)治疗16周后的疗效。试验的次要目的是研究GZR101注射液每日注射给药一次,治疗16周的GZR33和门冬胰岛素的药代动力学 (PK) 特征。
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GZR101 在中国的II期临床试验在哪里进行,预计何时完成?
GZR101的II期临床试验正在天津医科大学总医院进行,预计将于 2024年9月完成 。
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甘李药业是否正在国内招募 GZR101 II期临床试验的受试者?
是的。我们正在积极招募GZR101 II期临床研究的受试者。为获取更多信息,请访问药物临床试验登记与信息公示平台 。
GZR4
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什么是GZR4?
GZR4是甘李药业自主研发的第四代超长效胰岛素周制剂,其主要作用是激活胰岛素受体调节葡萄糖的代谢,在胰岛素作用靶组织可增加糖原、脂肪酸、甘油和蛋白质的合成以及氨基酸摄取,同时减少糖原分解、糖异生、酮生成、脂肪分解、蛋白质分解代谢和氨基酸输出。GZR4预计通过每周皮下注射给药一次,可实现一周基础血糖的平稳控制,同时有望减轻患者的注射痛苦,提高患者使用胰岛素治疗的依从性,并优化长期治疗管理,因此具有较高的临床获益。
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GZR4作为潜在的糖尿病治疗方法的基本原理是什么?
GZR4是一款在研的超长效胰岛素类似物周制剂,在人胰岛素分子结构上进行了改造,其降糖作用机制与人胰岛素完全相同。人胰岛素主要作用是激活胰岛素受体调节葡萄糖的代谢,在胰岛素作用靶组织可增加糖原、脂肪酸、甘油和蛋白质合成以及氨基酸摄取,同时减少糖原分解、糖异生、酮生成、脂肪分解、蛋白质分解代谢和氨基酸输出。GZR4的长效作用机制是:
1)在人胰岛素结构基础上进行了氨基酸位点的突变,并且去掉 B 链末端氨基酸,使得药物分子的抗酶解能力得到了显著提高,同时显著降低了与胰岛素受体的亲和力,延缓了受体介导的药物在体内的降解清除进程;
2)添加脂肪酸侧链,可以与人血清白蛋白(HSA)可逆结合,使GZR4动态缓慢地从 HSA 上解离,以延缓被肾脏代谢清除,进一步延长了其在体内的半衰期。
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GZR4有哪些潜在治疗优势?
相比于已上市的长效胰岛素,如甘精胰岛素等,GZR4所具有的优势主要有:
1)半衰期更长,血药浓度更稳定,预期药效更平稳,血糖日间变异和低血糖风险更小;
2)给药频率更低,从每天一次(每周7次)延长至每周注射1次,药效可以平稳持续一周,极大程度的方便了患者使用;
3)助力克服注射障碍,有望提高患者治疗依从性,使患者愿意较早开始胰岛素治疗,从而优化糖尿病长期管理,提高治疗达标率。
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GZR4 进行了哪些非临床研究?
GZR4在1型和2型糖尿病动物模型上评估了药效,同时在大鼠和比格犬体内评估了单次给药的药代动力学特征研究,以及重复给药的毒代动力学研究。
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GZR4是否进行过人体研究?
一项单中心、单次给药、随机、单盲、安慰剂对照、剂量递增的首次人体 (FIH) I 期临床试验正在中国进行。
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GZR4在中国的首次人体试验目的是什么?
在中国进行的 GZR4 FIH 试验的主要目的是研究 GZR4在健康男性成年受试者中的安全性和耐受性(包含局部耐受性)。
次要目的是研究 GZR4在健康男性成年受试者中的药代动力学 (PK) 和药效动力学 (PD) 参数。
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GZR4 在中国的首次人体试验在哪里进行?
GZR4的首次人体试验正在重庆市璧山区人民医院(重庆医科大学附属璧山医院)进行。
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GZR4在中国的首次人体试验中是如何给药的?
GZR4在国内的首次人体I期临床试验中将通过皮下注射单次给药。
甘精胰岛素U300
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什么是甘精胰岛素U300?
来优时®(Toujeo®,甘精胰岛素U300)是赛诺菲公司在来得时®(Lantus®,甘精胰岛素U100)基础上开发的一款改进型产品。2015年2月25日和26日分别获美国FDA和欧盟EMA的上市批准,用于成人糖尿病患者;2019年11月获得FDA批准扩大适应症,2020年1月获得EMA批准扩大适应症,用于6岁及以上儿童和青少年糖尿病患者;2018年8月,赛诺菲开发的甘精胰岛素U300在中国完成三期临床试验,并于2020年9月2日获得NMPA的上市批准。研究表明,在相同注射剂量下,甘精胰岛素U300注射体积减少了三分之二,因此甘精胰岛素皮下储库的表面积更小,从中释放甘精胰岛素更加平稳和持久,皮下吸收的速度更慢,所需时间更长,血药浓度-时间曲线更平坦;甘精胰岛素U300的降糖作用与甘精胰岛素U100相似,但在剂量调整阶段,甘精胰岛素U300治疗的患者血糖下降更为平稳[5][6]。此外,甘精胰岛素U300治疗患者低血糖(全天和夜间)的发生率低于接受甘精胰岛素U100治疗的患者。因此,甘精胰岛素U300被国内外指南推荐为胰岛素治疗优选[3]。
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甘精胰岛素U300作为潜在的糖尿病治疗方法的基本原理是什么?
甘精胰岛素U300是通过基因重组技术生产的长效胰岛素类似物,其降糖效果与胰岛素泵相似。与甘精胰岛素U100一样,它可增加葡萄糖的利用,加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化,促进肝糖原和肌糖原的合成和贮存,并能促进葡萄糖转变为脂肪,抑制糖原分解和糖异生,从而使血糖降低;此外能促进脂肪的合成,抑制脂肪的分解,使酮体生成减少,纠正酮症酸中毒的各种症状;促进蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解。
与人胰岛素相比,其A链羧基端的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代,使六聚体更加稳定;B链羧基端的31和32位连接了2个精氨酸,导致等电点由5提高到6。经过上述分子改变后的胰岛素,在酸性条件下,呈无色透明溶液状;而在生理条件下,溶解度则很低。其皮下注射后立即聚合、溶解度降低,形成甘精胰岛素沉淀物,因此被延迟吸收,作用时间也被延长。甘精胰岛素起效缓于中性鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素,而降糖作用时间却较长,可持续24h而且无明显的峰值出现,因而可较好模拟正常胰岛素分泌。
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国内外是否有批准用于糖尿病治疗的甘精胰岛素U300产品?
目前,全球仅有一款批准用于治疗成人2型糖尿病的甘精胰岛素U300,即在中国也批准上市的来优时®(Toujeo®)。
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与甘精胰岛素U100相比,甘精胰岛素U300有哪些潜在治疗优势?
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甘李药业甘精胰岛素U300进行了哪些非临床研究?
甘李药业甘精胰岛素U300的临床前药代动力学试验结果表明,与甘精胰岛素U100相比,其吸收达峰时间延长、峰浓度降低、全身暴露降低以及平均驻留时间延长。
同时,甘李甘精胰岛素U300在大鼠、豚鼠以及比格犬中评估了重复给药的过敏性反应以及毒代动力学研究。
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甘李药业甘精胰岛素U300是否进行过人体研究?
甘李药业甘精胰岛素U300已完成一项单中心、随机、双盲、单剂量、两制剂、两序列、四周期重复交叉设计试验评价甘李甘精胰岛素注射液(3ml:900单位/支)与来优时®在健康受试者中的生物等效性和安全性研究。
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甘李药业甘精胰岛素U300在中国的首次人体试验目的是什么?
甘李甘精U300在中国的首次人体试验主要目的是采用正葡萄糖钳夹技术,在中国健康男性受试者中评价甘李药业股份有限公司生产的甘精胰岛素注射液(受试制剂)与赛诺菲安万特制药有限公司德国产地的甘精胰岛素注射液(来优时®,参比制剂)的药代动力学和药效动力学的生物等效性。
次要目的为评价甘精胰岛素注射液在中国健康男性受试者中的安全性。
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甘李药业甘精胰岛素U300在中国的首次人体试验是如何设计的?
本试验采用单中心、随机、双盲、单剂量、两制剂、两序列、四周期重复交叉设计。见下图:
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甘李药业甘精胰岛素U300在中国的首次人体试验的受试者入选条件和筛选指标是什么?
本试验共招募40例年龄在18~45周岁的中国健康男性受试者。在提供书面知情同意后,受试者将在接受研究给药前28-1天内进行完整的医学问诊及检查,项目包括:人口学资料、身高体重、生命体征、体格检查、病史及合并用药或治疗史等、临床实验室检查 [血常规、尿常规、血生化、口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素释放试验、凝血功能、血清病毒学]、正位胸片、12-导联心电图(ECG)、酒精呼气测试和药物滥用等筛查。
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甘李药业甘精胰岛素U300在中国的首次人体试验的关键结果是什么?
甘李药业股份有限公司生产的甘精胰岛素注射液(3ml:900单位/支)与赛诺菲安万特制药有限公司生产的甘精胰岛素注射液(来优时®TOUJEO)的PK和PD具有生物等效性,两制剂具有同等的安全性。