分型诊断流程
《糖尿病分型诊断中国专家共识》（以下简称《共识》）推荐采用以下规范的诊断流程对糖尿病分型（见图1）[1]。
图片来源：《糖尿病分型诊断中国专家共识》
明确是否为新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus, NDM）、妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）、暴发性1型糖尿病和继发性糖尿病
通过采集病史（起病年龄、用药情况、既往史、提示性临床特征等）、体格检查、基本检验（血糖、HbA1c及C肽）等，可明确糖尿病的分型。
（１）根据患者的起病年龄、妊娠情况和血糖值，基本可明确NDM和GDM。
（２）根据患者突发高血糖，起病伴酮症或酮症酸中毒，结合实验室检查（血糖、HbA1c、C肽），符合暴发性T1DM标准者可明确诊断。
（３）根据特殊用药史、已知原发基础疾病所致糖尿病或免疫综合征，伴遗传综合征等，需考虑为继发性糖尿病。
明确是否为自身免疫性T1DM
对于临床疑诊T1DM，有如下表现之一者应先根据谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）检测结果判断分型：
（１）起病年龄＜20岁；
（２）以酮症或酮症酸中毒起病；
（３）起病时“三多一少”症状明显；
（４）起病前体型非肥胖；
（５）病程1年内刺激后C肽＜600 pmol/L；
（６）需要胰岛素治疗＞6个月。
如GADA阳性，可诊断为自身免疫性T1DM；如GADA阴性，应加测胰岛细胞抗原2抗体（insulinoma associated-protein 2 antibody，IA-2A）和锌转运体8抗体（zinc transporter 8 antibody，ZnT8A）以提高诊断率；若IA2A和（或）ZnT8A阳性，可诊断为自身免疫性T1DM。
明确是否为特发性T1DM
对于3个胰岛自身抗体均阴性、临床上仍高度疑诊T1DM患者，可考虑特发性T1DM的诊断。特发性T1DM是一类病因未明糖尿病的暂时性诊断。研究发现，在明确诊断为特发性T1DM的人群中，有相当比例实际上归属为青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY），一种单基因糖尿病。因此，应重视在胰岛自身抗体阴性的“特发性T1DM”患者中进行基因筛查。
《共识》建议：对于起病＜20岁＋胰岛自身抗体阴性者，或起病在20～30岁＋胰岛自身抗体阴性＋起病时非肥胖者，应开展基因检测，以排查单基因糖尿病。如基因检测阴性，且随访中Ｃ肽处于较低水平或Ｃ肽快速下降，则考虑诊断为特发性T1DM。
明确是否为单基因糖尿病
单基因糖尿病种类繁多，迄今已知70余个基因与单基因糖尿病发生有关。在临床实践中，应结合各个单基因糖尿病的临床征象和发病机制，针对性开展相关基因检测，以排查单基因糖尿病。
《共识》建议：对具有以下特征之一者进行基因筛查：
（１）6月龄前发病；
（２）起病＜20岁＋胰岛自身抗体阴性；
（３）起病在20～30岁＋胰岛自身抗体阴性＋非肥胖；
（４）持续轻度升高的空腹血糖和HbA1c；
（５）新生儿期有高胰岛素性低血糖症；
（６）母系遗传，伴听力受损、视神经萎缩或骨骼肌表现等；
（７）与肥胖程度不符合的显著黑棘皮表现，有严重胰岛素抵抗；
（８）合并先天性心脏病、胃肠道缺陷、脑畸形、视力听力异常、智力发育迟缓、生长发育障碍、严重腹泻、肾发育异常或其他自身免疫病等可疑与基因突变相关者。
对于疑诊单基因糖尿病的患者，若临床表型提示由特定基因突变所致，可采用Sanger测序。若未发现异常则进行NGS，必要时做CNV测序等检测。需筛查的待选基因应根据临床表型、实验室检查及糖尿病家系遗传方式综合决定。若呈母系遗传，并伴神经性耳聋、视神经萎缩、肌痛及高乳酸，则提示线粒体糖尿病，应先行Sanger测序以检测是否存在临床最常见线粒体基因m.3243A＞G突变。若Sanger测序未见m.3243A＞G突变，再考虑线粒体全基因组测序。
基因检测明确存在突变且有致病性时，可诊断为单基因糖尿病；如果为意义不明的突变则诊断为未定型糖尿病。对于基因检测阴性者，需要持续随访胰岛自身抗体和C肽变化，根据具体情况分型：若患者C肽水平低，长期依赖胰岛素治疗，可诊断为特发性T1DM；否则诊断为T2DM。
值得一提的是，成人1型糖尿病容易与2型糖尿病混淆，需要鉴别诊断，流程见图2[2]。
图2 成人1型糖尿病鉴别诊断流程
图片来源：美国糖尿病协会ADA诊疗标准（2022版）
参考资料：
分型诊断检测方法
基本检测
血糖和HbA1c：
糖尿病的诊断是依据静脉血浆葡萄糖而不是毛细血管血糖的测定结果，诊断标准见图1[1]。空腹血糖是指在隔夜空腹（至少8个小时未进食任何食物，饮水除外）后所检测的血糖值。餐后2小时血糖检测应使用葡萄糖负荷进行，且该糖负荷应相当于75g无水葡萄糖溶解在水中的含量。在没有高血糖症状的情况下，出现两次检查异常才能被诊断为糖尿病。
2011年世界卫生组织（WHO）建议在条件具备的国家和地区采用糖化血红蛋白（HbA1c）诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c≥6.5%。但是，在以下情况下只能根据静脉血浆葡萄糖水平诊断糖尿病：镰状细胞病、妊娠（中、晚期）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、艾滋病、血液透析、近期失血或输血、促红细胞生成素治疗等。此外，不推荐采用HbA1c筛查囊性纤维化相关糖尿病。HbA1c检测应在实验室中使用美国国家糖化血红蛋白标准化计划（National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP）认证的方法进行，并标准化为糖尿病控制和并发症检测试验。
空腹血浆葡萄糖、75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后的2 h血浆葡萄糖值或HbA1c可单独用于流行病学调查或人群筛查。如OGTT的目的仅在于明确糖代谢状态时，仅需检测空腹和糖负荷后2 h血糖。我国的流行病学资料显示，仅检测空腹血糖，糖尿病的漏诊率较高，理想的调查是同时检测空腹血糖、OGTT后的2 h血糖及HbA1c。OGTT其他时间点血糖不作为诊断标准。对于血糖水平已达到糖调节受损的人群，应建议进行OGTT，以提高糖尿病的诊断率。
糖尿病前期指糖耐量受损（Impaired Glucose Tolerance, IGT）和/或空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose, IFG）。美国糖尿病协会建议HbA1c 值介于39-47 mmol/mol（5.7-6.4%）之间或空腹血糖介于5.6-6.9 mmol/L（100-125 mg/dL） 之间，或2小时糖耐量介于7.8-11.0 mmol/L（140-199 mg/dL）之间，可诊断为糖尿病前期。处于糖尿病前期的人患2 型糖尿病和糖尿病相关并发症的风险升高[2]。在 IGT 或 IFG 诊断 5 年后，进展为2型糖尿病的累积发生率预估分别为26%和50%[1]。
图1 糖尿病诊断标准
图片来源：IDF全球糖尿病地图（第10版）
C肽：
若确诊糖尿病后3年以上仍无法确定其类型，建议在进食后5小时内进行随机 C 肽检测（同时进行血糖检测）。若患者已接受胰岛素治疗，进行该检测无需停用胰岛素，以防止严重的胰岛素缺乏症发生。
C肽水平持续 >600 pmol/L（非空腹）是2型糖尿病的显著征兆，C肽在此范围内的人通常能够用其他药物替代胰岛素。相比之下，C肽水平低或缺失可证实1型糖尿病的诊断。尽管某些类型的继发性糖尿病和2型糖尿病发病数年的患者可能会发生低C肽浓度的情况，但这些情况不太可能与1型糖尿病混淆；然而，在某些情况下，可适当对其他类型的糖尿病展开调查。
血浆C肽是推荐的检测方法，其性能略高于尿液检测。后者可能因肾功能受损而混淆。如果使用尿液C肽：肌酐比值来进行判断，可以使用 <0.2 nmol/mol 的值来定义严重的胰岛素缺乏。
胰岛自身抗体检测
建议在诊断时将检测胰岛自身抗体作为疑似成人1型糖尿病患者的主要检查。GADA应作为第一抗体进行检测，若检测结果为阴性，则应在可行情况下随后检测IA-2A 和/或 ZnT8A。目前已不再推荐检测胰岛细胞抗体 (Islet cell antibody, ICA) ，因为它是一种不精确的生物学检测，已被单抗体的直接测量所取代。
在具有表明1型糖尿病临床特征的人群中，存在一种或多种阳性胰岛自身抗体则可高度预测疾病的快速进展和胰岛素的严重缺乏，即使他们在诊断时不需要胰岛素治疗，这些个体也应当被视为患有1型糖尿病。由于在没有自身免疫性糖尿病的成人中可能会检测出较低水平的GADA阳性，由此可能导致假阳性结果，因此仅应在疑似1型糖尿病患者中检测GADA。
缺乏胰岛自身抗体并不能排除1型糖尿病，因为大约5-10%的欧洲新发1型糖尿病白人患者的胰岛自身抗体呈阴性，因此还需要考虑进一步的诊断。此外，抗体还可能会随着时间的推移而消失。在诊断时年龄为35岁以下的人群中，1型糖尿病仍然是最可能的诊断结果，特别是如果没有2型糖尿病或单基因糖尿病的临床特征。在35岁以上的人群中，随着胰岛自身抗体的缺失和年龄的增长，2型糖尿病的可能性越来越大[2]。
就如何治疗糖尿病患者做出临床决定非常重要。无论是否有任何2型糖尿病的特征或缺乏胰岛自身抗体，如果临床上怀疑为1型糖尿病，则应使用胰岛素治疗。然而，在一些临床病程更加指向2型糖尿病的个体中，可适当开展非胰岛素治疗。对于那些没有使用胰岛素治疗的糖尿病患者，需要进行仔细监测和教育，以便在血糖恶化的情况下可以迅速启动胰岛素。诊断时，所有年龄组均应考虑2型糖尿病和其他类型的糖尿病，但在35岁以下的人群中，胰岛自身抗体阴性还应引起对单基因糖尿病的怀疑[2]。
基因检测
所有1型糖尿病患者，无论当前年龄，在年龄为6个月以下诊断为1型糖尿病的患者应考虑进行新生儿糖尿病的分子遗传学检测。因为超过80%的该类患者患有单基因新生儿糖尿病，而其中30-50%具有ATP敏感钾 (KATP)通道突变的患者可以使用磺脲类药物来替代胰岛素。
具有以下一项或多项特征的患者应考虑是否患有单基因糖尿病：诊断时年龄小于35岁且诊断时 HbA1c <58 mmol/mol (7.5%)，父母一方患有糖尿病，有特定单基因疾病的特征（如肾囊肿、局部脂肪代谢障碍、母系遗传性耳聋、非肥胖但伴严重胰岛素抵抗）。单基因糖尿病预测模型风险计算器（www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator）也可用于在6个月至35岁内诊断为糖尿病的患者中识别哪些个体患单基因糖尿病的风险增加。这些高危人群应进行胰岛自身抗体检测和C肽检测。鉴于分子遗传学检测并非普遍可用，只有当抗体为阴性且非空腹C肽>200 pmol/L时建议进行该检测。
参考资料：
[1] 国际糖尿病联盟（IDF）. 全球糖尿病概览（IDF Diabetes Atlas）（第10版）. 2021. https://diabetesatlas.org/en/
