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糖尿病及其并发症

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一组由多病因引起以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,是由胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。胰岛素是由胰腺的胰岛β细胞合成和分泌的人体必需激素,由51个氨基酸组成,经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞,与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应。主要功能为促进葡萄糖进入细胞后转化为能量或储存为糖原。另外,胰岛素对蛋白质和脂肪的代谢也必不可少。在这过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病 [1]


遗传因素及环境因素共同参与其发病。在糖尿病的自然进程中,无论其病因如何,都会经历几个阶段:患者已存在长时间的糖尿病相关的病理生理改变(如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷),但糖耐量仍正常;随着病情进展首先出现糖调节受损(impaired glucose regulation, IGR),包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose, IFG)和(或)糖耐量受损(impaired glucose tolerance, IGT),IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态;最后进展至糖尿病。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质、水和电解质等一系列代谢紊乱可引起多系统损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭;病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)、高渗高血糖综合征 [2]。


糖尿病目前采用国际上通用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)糖尿病专家委员会提出的分型标准,包括1型糖尿病、2型糖尿病、其他病因相对明确的特殊类型的糖尿病与妊娠糖尿病。以下介绍两种主要类型的糖尿病:


1型糖尿病

1型糖尿病是儿童主要的糖尿病类型,但可发生在任何年龄阶段,且无法预防,需要胰岛素才能生存。1型糖尿病是由自身免疫引起的,即免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的 胰岛β 细胞,导致机体产生很少或不产生胰岛素。1型糖尿病患者需要每天注射胰岛素以保持血糖在适当的范围内,通过每日胰岛素治疗、定期血糖监测、教育和支持,1型糖尿病患者可过上健康的生活,并预防或延缓许多与糖尿病相关的并发症。但儿童在胰岛素使用、血糖监测、身体活动和健康饮食方面的自我管理难以做到严格遵循,或由于经济困难,可能会因“酮”在体内积聚发生DKA而致残和过早亡。除了低血糖和 DKA 的急性并发症外,不理想的代谢控制可能导致生长不良和血管并发症的早期发作。1型糖尿病的典型症状为过度口渴、尿频、多食、缺乏精力、消瘦等。1型糖尿病的诊断也可能会延迟到第一次因 DKA入院,有时会因此而致命 [3]


1型糖尿病的发生发展会经历以下阶段:

① 个体具有遗传易感性,临床无任何异常;

② 某些触发事件如病毒感染引起少量β细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程;此过程呈持续性或间歇性,期间伴随β细胞的再生;

③ 出现免疫异常,可检测出各种胰岛自身抗体;

④ β细胞数目开始减少,仍能维持糖耐量正常;

⑤ β细胞持续损伤达到一定程度时(儿童青少年起病者通常只残存10% ~20% β细胞,成年起病者起病时残存的β细胞可达40%),胰岛素分泌不足,出现糖耐量降低或临床糖尿病,需用外源胰岛素治疗;

⑥ β细胞几乎完全消失,需依赖外源胰岛素维持生命 [2]。


2型糖尿病

2型糖尿病是最常见的糖尿病类型,占全球糖尿病总数的90%以上。2型糖尿病可以预防、延迟和缓解。人口老龄化、经济发展和城市化导致的不良生活方式导致其患病率升高。在一些国家,由于儿童超重和肥胖的增多,2 型糖尿病更加普遍。多达三分之一到二分之一的 2 型糖尿病患者可能未被诊断出来。如果一直未被诊断,则患者会因视力障碍、愈合不良的下肢溃疡、心脏病或中风等并发症就诊才初次被诊断出来。


2 型糖尿病的病因尚不完全清楚,但与超重、肥胖、年龄增长、种族和家族史密切相关 [3]。其主要特征是从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足,到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。患者早期存在胰岛素抵抗而β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时,血糖可维持正常;当β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时,则会进展为IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需要胰岛素治疗,部分患者可仅通过生活方式干预即可使血糖得到控制。多数病人则需在此基础上使用口服降糖药比如二甲双胍或联合用药使血糖达理想控制;随着β细胞分泌胰岛素功能进行性下降,患者需应用胰岛素控制高血糖,但不依赖外源胰岛素维持生命;但随着病情进展,相当一部分病人需用胰岛素控制血糖及维持生命 [2]。


除了控制血糖水平之外,管理血压和血胆固醇水平并定期(至少每年一次)评估这些风险因素的控制情况也至关重要。定期筛查早期糖尿病并发症的发展,如肾脏疾病、视网膜病变、神经病变、外周动脉疾病和足部溃疡,并进行预防性治疗,以防止这些并发症的发展。通过定期检查和有效的生活方式管理,以及必要时的药物治疗,2型糖尿病患者可以过上健康长寿的生活 [3]


糖尿病并发症


参考资料:

[1] Shlomo Melmed, Ronald J. Koenig, Richard J. Auchus, et al. Williams Textbook of Endocrinology 14th Edition. Philadelphia[J]. PA Elsevier, 2020

[2] 葛均波、徐永健、王辰. 内科学第九版. 人民卫生出版社. 2018

[3] 国际糖尿病联盟(IDF). 全球糖尿病概览(IDF Diabetes Atlas)(第10版). 2021. https://diabetesatlas.org/en/

糖尿病流行病学

成年糖尿病

大部分成年糖尿病是2型糖尿病。根据国际糖尿病联盟(IDF)全球糖尿病地图(Diabetes Atlas)第10版最新数据显示,2021年全球约5.37亿20-79岁的成年人患有糖尿病,即每10人中就有1人为糖尿病患者;预计到2030年,总人数将达到6.43亿;到2045年将达到7.83亿,比2021年增加46%(见图1)。其中,20-24岁的成年人患病率最低,为2.2%;75-79岁的成年人患病率为24.0%,预计到2045年将上升至24.7%。随着全球人口老龄化,60岁以上糖尿病患者的比例将会越来越高[1]

图1  全球糖尿病患病人数与患病率


此外,全球约有2.4亿成年人患有糖尿病但没有被诊断,即每2个糖尿病患者中就有1人不知道自己患有糖尿病;其次,全球还有5.41亿成年人糖耐量受损(impaired glucose tolerance, IGT),3.19亿成年人空腹血糖受损(impaired fasting glucose, IFG)[1]


2021年,20-79岁女性的糖尿病患病率略低于男性(10.2% vs 10.8%),男性糖尿病患者比女性多1770万;城市地区的患病率多于农村地区,城市地区为12.1%,农村地区为8.3%,由于全球城市化与人口老龄化,预计到2045年,城市地区的糖尿病患病率将增加到13.9%。中国是成年糖尿病患者人数最多的国家,其次是印度和巴基斯坦,分别约为1.41亿、0.74亿、0.33亿人。其中,患病率最高的国家为巴基斯坦,达30.8%。非洲地区成年糖尿病相对患病率最低(5.3%),这可能与城市化水平较低、超重和肥胖发病率较低有关[1]


然而,糖尿病的患病率增加并不总意味着糖尿病患病风险在增加,可能是由于患者得到更好的医疗护理,寿命得到延长。因此,还应关注糖尿病的发病率,即新发糖尿病病例的发生率。但关于2型糖尿病发病率的研究相对较少。有研究显示,在许多高收入国家,2型糖尿病的发病率可能正在下降或稳定,可能与预防策略的有效实施以及其他因素(比如糖尿病筛查以及引入糖化血红蛋白用于诊断糖尿病)有关[2]。 


糖尿病是导致过早死亡的首要原因之一,2021年全球有670万20-79岁的成年人死于糖尿病或其并发症,平均每5秒就有1人死于糖尿病。全球范围内,每年死于糖尿病的人数中国最多,约为 140万。美国的死亡人数位居第二,为 70万。其次是印度、巴基斯坦、日本,分别为60万、40万、20万。糖尿病相关的死亡人数比例最高的国家是新加坡(29%)、巴基斯坦(29%)和以色列(29%)。巴基斯坦是60岁以下因糖尿病死亡的比例最高的国家,占35.5%[1]


2021年,糖尿病造成了至少9660亿美元的经济支出;到2030年,经济支出预计达1.03万亿美元;到2045年,经济支出预计达1.05万亿美元。支出最高的是美国(3795 亿美元),其次是中国和巴西(分别为1653亿美元和429亿美元)。目前,全球超过81%的20-79岁糖尿病患者生活在中低收入国家。并且,在所有未确诊的糖尿病患者中,87.5%的患者来自于中低收入国家。未确诊人数最多的国家是中国、印度、巴基斯坦,分别约为7280万、3940万、1430万人[1]


对于成年发病的1型糖尿病,其发病率男性高于女性。中国每10万人中不到1人,北欧和东非部分地区每10万人中超过30人。虽然1型糖尿病通常被认为发生于儿童和青少年时期,但1型糖尿病发病率与发病年龄之间的关系尚不清楚。据统计,成人发病1型糖尿病的发病率并没有随着年龄的增长而下降。关于成人1型糖尿病发病率的大部分研究基于临床诊断数据,部分成人1型糖尿病患者因在某些情况下没有酮症酸中毒等典型症状、生物标志物未普及、疾病进展缓慢以及胰岛素治疗的延迟等,可能会被误诊为2型糖尿病,导致成人1型糖尿病的真实发病率被低估[1]


儿童与青少年糖尿病

在大多数国家,1型糖尿病是儿童和青少年最常见的糖尿病类型,但也会发生其他形式的糖尿病,包括2型糖尿病和单基因糖尿病。对于1型糖尿病患者,胰岛素治疗是生存必需,只有每天多次注射或使用胰岛素泵才能取得良好的控糖效果。成功的胰岛素治疗需要自我监测血糖、全面的糖尿病教育和卫生专业人员的支持。由于许多国家1型糖尿病发病率上升、死亡率下降,导致新发(发病率)和现有(患病率)的1型糖尿病患者的数量每年都在增加。据估计,全球约有121万20岁以下的儿童和青少年患有1型糖尿病,每年约有15万20岁以下的青少年及儿童被确诊为1型糖尿病。印度是20岁以下1型糖尿病发病率最高的国家,约为2.4%,其次是美国、巴西、阿尔及利亚、中国,分别约为1.8%、0.89%、0.65%和0.61%。20岁以下1型糖尿病患病率最高的国家是印度,约为22.9%,其次是美国、巴西、中国,分别约为15.7%、9.23%、5.6%[1]


2型糖尿病在青春期前的发病率极低,但自青春期后逐渐上升,可能与青春期相关的激素变化和胰岛素抵抗有关。女孩的发病率高于男孩[1]。同时,年轻2型糖尿病发病率与患病率也受种族与其他因素影响。年轻2型糖尿病具有独特的表征和生理学特征。与成年2型糖尿病患者相比,其血糖轨迹较差,二甲双胍单药治疗失败率较高,β细胞功能下降较快。与1型糖尿病相比,2型糖尿病患者更有可能患有其他心脏代谢危险因素,如高血压、甘油三酯升高和中心性肥胖。某些微血管并发症的患病率是同龄1型糖尿病患者的两到三倍[1]



参考资料:

[1] 国际糖尿病联盟(IDF). 全球糖尿病概览(IDF Diabetes Atlas)(第10版). 2021. https://diabetesatlas.org/en/

[2] Magliano DJ, Islam RM, Barr ELM, et al. Trends in incidence of total or type 2 diabetes: systematic review. BMJ 2019; 366: l5003

糖尿病药物

从1921年Banting和Macleod成功从犬中分离出有活性的胰岛素至今,胰岛素类药物的研发已走过三代更迭[1][2][3](见图1、图2)。第一代胰岛素产品为动物胰岛素,从猪、牛胰腺中分离并纯化,由于其结构与人胰岛素存在差别,注射后过敏反应发生率较高。1978年Genentech公司用重组DNA技术生产出了世界首个第二代胰岛素——重组人胰岛素,其结构与人胰岛素完全相同,根据药效时间长短分为短效胰岛素和中效胰岛素。短效胰岛素起效时间30-60分钟,作用高峰2-4小时,持续时间6-8小时,餐前30分钟皮下注射控制餐后血糖,也用于临时高血糖控制。代表产品为生物合成人胰岛素(诺和灵R®)、精蛋白锌重组人胰岛素(优泌林R®)等。中效胰岛素起效时间2-4小时,作用高峰在药后4-10小时,持续时间10-16小时,效果接近基础胰岛素,代表药物有精蛋白生物合成人胰岛素(诺和灵N®)等。和第一代胰岛素相比,第二代胰岛素降糖效果更好,注射后全身和局部过敏反应较少。上世纪90年代后,随着基因蛋白质工程技术的进步,通过对胰岛素结构的修饰或改变其理化性质,第三代胰岛素——胰岛素类似物问世。其免疫原性更低,安全性更好,逐步成为糖尿病治疗首选胰岛素。第三代胰岛素分为超速效、速效和长效胰岛素类似物。速效胰岛类似物10-15分钟起效(超速效胰岛素类似物2-4分钟起效),作用高峰1-2小时,持续时间3-5小时,主要用于控制餐后血糖,也可用于临时高血糖的降糖治疗。超速效产品代表为Insulin aspart(Fiasp®)和Insulin lispro-aabc (Lyumjev®),速效产品代表为门冬胰岛素(锐秀霖®、诺和锐®)、赖脯胰岛素(速秀霖®、优泌乐®)等。长效胰岛素类似物起效时间2-4小时,注射后体内药物浓度相对稳定,无明显高峰,持续时间16-42小时,作为基础胰岛素使用,每日注射 1-2 次,代表药物有甘精胰岛素(长秀霖®、来得时®)和德谷胰岛素(诺和达®)等[4]

图1  胰岛素类药物的三代研发更迭


图2  胰岛素研发史


随着对糖尿病认识的深入,糖尿病的治疗也在朝着能够更加模拟生理胰岛素分泌和作用模式的方向在演变。糖尿病患者血糖控制目标对于胰岛素治疗提出了更全面的要求,胰岛素治疗应注重控制血糖波动范围,尽量模拟基础和餐时生理胰岛素的分泌,兼顾空腹及餐后血糖。因此安全性更高、注射次数更少、模拟人体生理胰岛素分泌更佳的基础胰岛素加餐时胰岛素的预混制剂逐渐成为了糖尿病治疗的更为理想的选择。目前国内上市的预混胰岛素分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物两类[5]


预混人胰岛素是指将重组人胰岛素(短效)与精蛋白锌重组人胰岛素(中效)按一定比例混合而成的胰岛素制剂,包括低预混人胰岛素和中预混人胰岛素。预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素或门冬胰岛素)与精蛋白锌速效胰岛素类似物或长效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂,包括低预混胰岛素类似物和中预混胰岛素类似物[5]


中国糖尿病患者在饮食习惯上的特点决定了其胰岛素治疗的个体化需求。由于中国患者三餐均以升糖指数较高的米面制品作为主食,对餐后血糖影响较大;此外,由于遗传因素等差异,即使是摄入等量的同种谷物,中国人受到的血糖影响也大于欧洲人[6]。因此,考虑到饮食习惯和血糖变化特点,中国糖尿病患者更适合能同时覆盖空腹和餐后血糖的胰岛素治疗方案。与常见的基础+餐时治疗方案相比,双胰岛素制剂显著减少了患者的注射给药次数,仅单次注射即可模拟接近生理性胰岛素分泌,治疗便捷,患者依从性好,治疗达标率高。


上述预混制剂特点详见图3。

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图3  已上市预混胰岛素分类


在目前已上市的胰岛素药物中,胰岛素类似物因其良好的安全性和更低的免疫原性以绝对优势占据着胰岛素的主要市场份额。其中,速效、短效及中效胰岛素主要用于控制餐后血糖,长效胰岛素用于控制基础血糖,预混双胰岛素可兼顾控制基础血糖及餐后血糖。目前已上市的长效基础胰岛素(包括甘精胰岛素,地特胰岛素,德谷胰岛素)的对比信息见图4。据Evaluate数据统计,2021年甘精胰岛素(来得时®)、地特胰岛素(诺和平®)和德谷胰岛素(诺和达®)的全球销售额分别为29.53、9.04和15.49亿美元,整个糖尿病市场至2026年预期将达到660亿美元。


图4  已上市长效基础胰岛素对比信息


参考资料:

[1] Seung-Hwan Lee, Kun-Ho Yoon. A Century of Progress in Diabetes Care with Insulin: A History of Innovations and Foundation for the Future[J]. Diabetes Metab J, 2021, 45(5): 629-640

[2] Home PD, Mehta R. Insulin therapy development beyond 100 years[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9(10): 695-707

[3] Jennifer M Ikle, Anna L Gloyn. 100 YEARS OF INSULIN: A brief history of diabetes genetics: insights for pancreatic beta-cell development and function[J]. J Endocrinol, 2021, 250(3): R23-R35

[4] Shlomo Melmed, Ronald J. Koenig, Richard J. Auchus, et al. Williams Textbook of Endocrinology 14th Edition. Philadelphia[J]. PA Elsevier, 2020

[5] 中华医学会内分泌学分会. 预混胰岛素临床应用专家共识(2016)[J]. 药品评价, 2016, 13(9): 5-11

[6] 基层心血管病综合管理实践指南2020[J].中国医学前沿杂志(电子版), 2020, 12(08):1-73

生物类似药

什么是生物类似药?

生物类似药是一种根据临床结果证明与获批生物产品(称为原研药或参照药)高度相似,且在有效性、安全性、纯度/质量和免疫原性方面与参照药没有临床意义差异的生物药。因此,医生和患者可以期待相同的临床结果[1][2][3][4][5][6][7]


“生物类似药”是一个监管术语,仅应参考在中国、欧洲、澳大利亚、日本、加拿大和美国等高度监管市场获得批准的生物制剂,这些市场符合严格的质量和与各自参考生物制剂的可比性标准[7]


生物类似药的批准是基于它与参照药在以下方面没有临床意义上的差异的证明:

⦁ 质量/纯度

⦁ 安全性

⦁ 有效性

⦁ 免疫原性


根据定义,生物类似药需要具有与参照药相同的蛋白质(即氨基酸序列和 3D 结构)、相同的给药途径和相同的效果。此外,基于综合可比性研究的结果,生物类似药在分析特性和功能性质、药代动力学、药效学、纯度以及临床疗效、安全性和免疫原性方面与参照药高度相似[1][2]


自2006年首个生物类似药获批以来,生物类似药已成功应用于欧洲和世界其他地区的临床实践,并已在成本节约和患者可及性方面产生影响[1][5][8][9]


为什么需要生物类似药?它们能为我们带来什么好处?

由于对生物制剂的需求不断增长以及过去生物制剂间有限的竞争,医疗保健的预算愈发紧张,这限制了患者对药物的使用。而生物类似药的应用,可在医疗保健系统的各个层面提供益处:


医师福利

生物类似药的引入能够推动竞争,有助于刺激对下一代生物制剂的研究和开发,从而为医护专业人员和患者提供更多的选择[10][11]


患者福利

生物类似药的流通性通常会改变政策,使生物类似药或其参照药能够用于更广泛的患者群体,或得以应用在治疗的早期,这通常能够改善患者的临床结果[9][11][12][13][14][15][16][17]


生物类似药产生的成本节约可用于提供更多原本无法普及的治疗方法。例如,在加拿大不列颠哥伦比亚省,将患者从参照药转换为生物类似药所节省的费用已被用于支付以前省级医保未涵盖的一些糖尿病药物[18] 


在一些英国医院,使用生物类似药所节省的成本已被用于雇用更多护士,从而能够加强对患者的护理。这个过程被称为“收益分享”[11][19]


付款人利益

生物类似药的引入刺激了上市生物药之间的价格竞争,预计未来五年内欧盟和美国的医疗保健系统将节省高达980亿欧元。兰德公司的另一项分析预测,到2026年,生物类似药可为美国医疗保健系统节省高达540亿美元的成本[9][17]


生物类似药是否和参照药一样能被放心使用?

是的。获批上市的生物类似药是在安全性、质量和有效性方面与其参照药相匹配的高质量药物[17][20][21]


在考虑产品和制造过程质量时,卫生部门对所有生物药采用相同的高标准,无论它们是原研生物药还是生物类似药。除了国家级别建议之外,国际人用药品注册技术协调会(International Conference on Harmonization,ICH)还发布了多个适用于生产制造过程质量和产品质量的指导文件[1][20][21][22]


在中国、欧洲、澳大利亚、日本、加拿大和美国等高度监管的市场中,生物类似药只有在质量、安全性和有效性方面证明与参照药具有可比性时才能获得批准。这种可比性是根据监管机构制定的严格指导方针,并通过广泛和反复的实践确定的。 


参考资料:

[1] EMA and European Commission (EC). Biosimilars in the EU: information guide for healthcare professionals. 2019. Available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_en.pdf; accessed Apr 18, 2023.

[2] Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood. 2012;120(26):5111-5117. doi:10.1182/blood-2012-04-425744. 

[3] Kay J. A 'wind of change' to biosimilars: The NOR-SWITCH trial and its extension. J Intern Med. 2019;285(6):693-695. doi:10.1111/joim.12896

[4] Cohen HP, et al. Chapter 22: Totality of evidence and the role of clinical studies in establishing biosimilarity. In: HJ Gutka, Yang H, Kakar S. (ed) Biosimilars: regulatory, clinical, and biopharmaceutical development. Springer, 2018

[5] European Commission (EC). Information guide for patients: what do I need to know about biosimilar medicines. 2017. Available at http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/20961; accessed Oct 24, 2017

[6] McCamish M, Pakulski J, Sattler C, Woollett G. Toward interchangeable biologics. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3):215-217. doi:10.1002/cpt.39.

[7] McCamish M, Woollett G. The state of the art in the development of biosimilars. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(3):405-417. doi:10.1038/clpt.2011.343

[8] European Commission (EC). What you need to know about biosimilar medicinal products. 2013. Available at http://www.medicinesforeurope.com/wp- content/uploads/2016/03/biosimilars_report_en.pdf; accessed Oct 24, 2017.

[9] IMS Institute for Healthcare Informatics. Delivering on the potential of biosimilar medicines. 2016. Available at http://www.imshealth.com/files/web/IMSH%20Institute/Healthcare%20Briefs/Document s/IMS_Institute_Biosimilar_Brief_March_2016.pdf; accessed Oct 24, 2017

[10] Buffery D. Competition from biosimilars an incentive for innovation. Am Health Drug Benefits. 2010;3(1):27-28.

[11] Dutta B, Huys I, Vulto AG, Simoens S. Identifying Key Benefits in European Off-Patent Biologics and Biosimilar Markets: It is Not Only About Price!. BioDrugs. 2020;34(2):159-170. doi:10.1007/s40259-019-00395-w

[12] European Commission (EC). 2017 IMS biosimilar report – the impact of biosimilar competition in Europe. 2017. Available at http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/23102; accessed Oct 24, 2017

[13] The Pharmaceutical Management Agency (PHARMAC). Annual Review December 2014: the biosimilar filgrastim story. 2014. Available at https://www.pharmac.govt.nz/assets/annual-review-2014.pdf; accessed Oct 24, 2017.

[14] Gascón P, Tesch H, Verpoort K, et al. Clinical experience with Zarzio® in Europe: what have we learned?. Support Care Cancer. 2013;21(10):2925-2932. doi:10.1007/s00520-013-1911-7

[15] NHS England and NHS Improvement. What is a biosimilar medicine? 2019. Available at https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2019/05/what-is-a-biosimilar- medicine-guide-v2.pdf; accessed Feb 4, 2020.

[16] Moorkens E, Simoens S, Troein P, Declerck P, Vulto AG, Huys I. Different Policy Measures and Practices between Swedish Counties Influence Market Dynamics: Part 2-Biosimilar and Originator Etanercept in the Outpatient Setting. BioDrugs. 2019;33(3):299-306. doi:10.1007/s40259-019-00346-5

[17] Mulcahy AW, Hlavka JP, Case SR. Biosimilar Cost Savings in the United States: Initial Experience and Future Potential. Rand Health Q. 2018;7(4):3. Published 2018 Mar 30.

[18] Inserro A. British Columbia starts second phase of switching patients to biosimilars, this time for IBD. 2019. Available at https://www.centerforbiosimilars.com/news/british- columbia-starts-second-phase-of-switching-patients-to-biosimilars-this-time-for-ibd; accessed Feb 5, 2020

[19] European Specialist Nurses Organisation (ESNO). Switch management between similar biological medicines. A communication and information guide for nurses. 2018. Available at https://www.esno.org/assets/biosimilar-nurses-guideline-final.pdf; accessed Feb 5, 2020.

[20] Harmonisation for Better Health (ICH). Quality guidelines. Available at https://www.ich.org/page/quality-guidelines; accessed Feb 5, 2020

[21] Christl L and Lim S. FDA drug topics: Biosimilar and interchangeable products in the United States: scientific concepts, clinical use, and practical considerations. 2018. Available at https://www.fda.gov/media/122832/download; accessed Feb 1, 2020

[22] World Health Organization (WHO). WHO Expert Committee on Biological Standardization. TRS 977. Annex 2 guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). 2013. Available at https://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_therapeutics/TRS_977_Annex_2.pdf?ua=1; accessed Feb 5, 2020

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